Сегодня, 7 сентября, проходит Всемирный день осведомлённости о мышечной дистрофии Дюшенна. К этому дню мы подготовили большой материал о том, что это за болезнь.

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это тяжелое редкое (орфанное) генетическое заболевание, приводящее к прогрессирующей мышечной слабости и разрушению мышечной ткани. Название свое болезнь получила в честь французского невролога Гийома Дюшенна, впервые подробно описавшего ее в XIX веке. Среди всех нервно-мышечных патологий МДД является самым частым орфанным заболеванием: с ним рождается примерно 1 из 5000 новорожденных мальчиков во всем мире.

Почему болеют только мальчики?

МДД — Х-сцепленное заболевание, ее вызывает мутация в гене, расположенном на Х-хромосоме. У девочек две Х-хромосомы. Если ген на одной из них «сломан», вторая хромосома в подавляющем большинстве случаев компенсирует дефект, и женщина становится здоровым носителем. У мальчиков набор хромосом — XY, у них нет второй Х-хромосомы, которая могла бы «подстраховать» поврежденную.

Примерно в 2/3 случаев мутация наследуется мальчиком от матери-носительницы, а в оставшейся трети она происходит спонтанно (de novo) на этапе формирования яйцеклетки или у самого эмбриона, даже если мама абсолютно здорова.

Почему возникает болезнь?

Причина мышечной дистрофии Дюшенна кроется в поломке гена DMD, который отвечает за синтез белка дистрофина. В здоровом организме этот белок располагается непосредственно под мембраной мышечного волокна и соединяет внутренний каркас клетки с внеклеточным матриксом. По своей сути дистрофин выполняет функцию биомеханического амортизатора: при каждом сокращении мышцы он гасит возникающее механическое натяжение.

При отсутствии дистрофина мышечная мембрана теряет прочность и легко повреждается от обычной физической нагрузки. Через образовавшиеся микроразрывы внутрь клетки устремляется избыточный поток ионов кальция. Это запускает каскад биохимических реакций, приводящих к развитию хронического воспаления и гибели (некрозу) мышечных волокон.

Со временем естественный ресурс мышечной ткани к самовосстановлению полностью истощается. На месте погибших мышц разрастается нефункциональная жировая и соединительная (фиброзная) ткань. Сначала этот процесс затрагивает скелетную мускулатуру и миокард (сердечную мышцу), а затем распространяется на дыхательные мышцы.

Большой ген – большие проблемы

DMD — самый гигантский ген в человеческом организме: он состоит из 79 экзонов (кодирующих участков) и на него приходится около 0,1% всего генома. Из-за такого огромного размера DMD чрезвычайно уязвим для генетических сбоев: на сегодня известно более 4 700 различных вариантов мутаций в нем.

Мышечную дистрофию Дюшенна могут вызывать разные поломки – в 65 % случаев это крупные делеции (выпадения участков гена), примерно в 10% случаев — дупликации (удвоения участков), а в 25% случаев – так называемые точковые и малые мутации, при которых затрагивается один или совсем небольшое количество нуклеотидов. 10–15% таких мутаций — это нонсенс-мутации (возникновение преждевременного стоп-сигнала, который обрывает синтез белка).

Тип мутации влияет на то, сколько дистрофина сможет вырабатываться и, соответственно, на тяжесть течения заболевания: мутации, которые нарушают рамку считывания, обычно приводят к почти полному отсутствию белка и более тяжелому, раннему и быстро прогрессирующему фенотипу, тогда как варианты, сохраняющие рамку, могут оставлять частично функциональный дистрофин и давать более мягкое течение.

Болезнь со множеством сценариев

В зависимости от того, отсутствует ли белок полностью или продолжает частично синтезироваться, выделяют две основные формы заболевания — собственно мышечную дистрофию Дюшенна и миодистрофию Беккера (МДБ), а также промежуточные фенотипы.

Мышечная дистрофия Дюшенна развивается при мутациях со сдвигом рамки считывания. Белок дистрофин отсутствует полностью или почти полностью. МДД ассоциирована с наиболее тяжелой клинической картиной, ранним началом и быстрым прогрессированием.

Миодистрофия Беккера встречается в несколько раз реже МДД. Возникает из-за мутаций, как правило, без нарушения рамки считывания. При МДБ дистрофин присутствует, но в меньшем количестве, а сам белок имеет укороченную или модифицированную структуру, из-за чего не может функционировать в полной мере. МББ характеризуется более поздним началом и существенно более легким клиническим течением. Симптомы мышечной дисфункции проявляются мягче, пациенты сохраняют способность ходить во взрослом возрасте (иногда до конца жизни), а продолжительность жизни часто приближается к обычной.

Таким образом, в реальной клинической практике мутации в гене DMD дают не просто две изолированные формы, а непрерывный спектр проявлений (фенотипов):

  • — Классическая МДД — тяжелая форма с быстрым прогрессированием.
  • — Промежуточный фенотип («легкая» МДД / «тяжелая» МДБ) — пограничная группа пациентов, клиническая картина которых занимает среднее положение: они теряют способность ходить позже, чем при классической МДД, но раньше, чем при типовой МДБ.
  • — Классическая МДБ — мягкое течение с сохранением ходьбы во взрослом возрасте.

Если поражение скелетной мускулатуры при МДД выражено сильнее, чем при МДБ, то тяжесть поражения сердца очень варьируется: сердечные патологии при миодистрофии Беккера могут встречаться чаще и начинаться раньше, чем при миодистрофии Дюшенна. 

Клинические стадии и ключевые симптомы

Заболевание имеет стертый дебют: в первые годы жизни ребенок может казаться абсолютно здоровым. В своем развитии МДД проходит 5 стадий.

Стадия 1. Доклиническая (от рождения до 2–3 лет)

Явных двигательных нарушений нет. Могут отмечаться отдельные неспецифические сигналы («красные флаги»): задержка моторного развития (позже сел, пошел после 18 месяцев), задержка речевого развития, частые спотыкания и падения, быстрая утомляемость на прогулках. Единственный точный признак на этой стадии — экстремально высокий уровень фермента креатинфосфокиназы (КФК) в крови (в 10-100 раз выше нормы).

Стадия 2. Ранняя амбулаторная (3–5 лет)

Появляются классические симптомы МДД:

  • — Псевдогипертрофия икроножных мышц: икры выглядят крупными и «прокачанными», но это происходит не за счет увеличенного объема мышц, а из-за их замещения жировой и фиброзной тканью.
  • — Приемы Говерса: вставая с пола, ребенок «взбирается» руками по собственным ногам из-за слабости мышц бедер и таза.
  • — «Утиная» походка (вразвалочку).
  • — Гиперлордоз: ходьба с сильно выставленным животом и прогибом в пояснице.
  • — Ходьба на цыпочках (из-за укорочения ахилловых сухожилий).
  • — Частые падения на ровном месте.
  • — Трудности с бегом и прыжками (бег пациента с МДД скорее похож на спортивную ходьбу  — в нем отсутствует фаза полета, а подпрыгнуть ребенок не может даже на двух ногах).
  • — Трудности при подъеме по лестнице.

Стадия 3. Поздняя амбулаторная

Нарастает слабость. Ребенок утрачивает способность подниматься с пола и ходить по лестнице. Сильно сокращается дистанция ходьбы — фактически до пределов квартиры. Формируются контрактуры (тугоподвижность) суставов и сколиоз.

Стадия 4. Ранняя неамбулаторная (10–15 лет)

Мальчик теряет способность передвигаться самостоятельно и пересаживается в инвалидное кресло. Сохраняются функции кистей рук (ребенок может управлять коляской, писать, работать за компьютером). Быстро прогрессирует сколиоз.

Стадия 5. Поздняя неамбулаторная (старше 15 лет)

Утрачиваются функции верхних конечностей. Развиваются тяжелые осложнения со стороны легких и сердца. Без современной респираторной и кардиоподдержки пациенты погибают на третьем десятилетии жизни.

Это усредненная картина без учета современной терапии. 30 лет назад дети теряли способность ходить в 6–10 лет, сегодня многие сохраняют ее после 14 лет, а продолжительность и качество жизни в целом заметно выросли.

МДД — системное заболевание

Дистрофин нужен не только скелетным мышцам, но и сердечной мышце, дыхательной мускулатуре, костной ткани и, как ни удивительно, мозгу.

У большинства пациентов со временем развивается дилатационная кардиомиопатия — ослабление и растяжение сердечной мышцы; она требует регулярного контроля (ЭКГ и ЭхоКГ не реже раза в год) и часто профилактической кардиотерапии еще до появления симптомов.
По мере ослабления дыхательных мышц снижается жизненная емкость легких, слабеет кашлевой толчок — со временем это требует откашливателей и неинвазивной вентиляции легких, сначала ночью, а затем и в часы бодрствования.
Ограниченная подвижность в сочетании с длительным приемом глюкокортикоидов (стандартной терапии МДД) повышает риск остеопороза. По некоторым данным, риск переломов у пациентов с МДД более 50%. Поэтому контроль витамина D, кальция и исследование плотности костной ткани — обязательная часть наблюдения.
Дистрофин участвует и в работе нервной системы, поэтому у детей с МДД значимо чаще, чем в среднем по популяции (примерно в трети случаев) встречаются различные виды задержек психоречевого развития (дислексия, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревожные и депрессивные расстройства, черты аутистического спектра). Это не следствие воспитания или особенностей психики ребенка, а часть биологии заболевания.

Проблема диагностики

Диагностический путь обычно начинается с анализа крови на КФК — фермент, который в норме почти не попадает в кровь, но резко повышается при разрушении мышечной ткани, причем задолго до явных симптомов. Дальше диагноз подтверждают генетически: сначала ищут крупные делеции и дупликации в гене DMD, а если результат отрицательный, секвенируют ген целиком в поисках точковых мутаций. В сумме генетический анализ выявляет причину до 98% случаев.

На практике диагноз часто ставят с большим опозданием. В мире средний срок постановки диагноза МДД — около 4,5 лет, а в России — около 6 лет. Причина не в редкости заболевания как таковой, а в том, что его ранние проявления смазаны и часто принимаются за что-то другое. Гастроэнтеролог видит повышенные печеночные ферменты АЛТ и АСТ (они действительно растут, но из-за разрушения мышц, а не печени) и предполагает гепатит. Невролог связывает задержку речи и снижение мышечного тонуса с перинатальным поражением ЦНС. Психиатр предполагает расстройство аутистического спектра, тем более что оно у детей с МДД действительно встречается чаще, чем в среднем. Ортопед, видя специфическую походку, ставит диагноз «плоскостопие». А иногда «диагноз» ставят не ребенку, а маме, списывая ее тревогу на излишнюю мнительность.

Лечение и современные терапевтические горизонты

Поскольку мышечная дистрофия Дюшенна затрагивает не только мышцы, но и другие системы организма, пациента всегда ведет мультидисциплинарная команда специалистов: невролог, кардиолог, пульмонолог, ортопед, физический терапевт, эндокринолог и психолог. Основой базового лечения остаются глюкокортикостероиды (ГКС), которые подавляют воспаление, замедляют разрушение мышц, сохраняют функцию легких и сердца, а также снижают риск развития тяжелого сколиоза. Если начать терапию ГКС в 4–5 лет, ребенок в среднем сохраняет способность ходить на несколько лет дольше.

Чтобы защитить сердечную мышцу от разрастания соединительной ткани, с 6 лет детям обязательно назначают кардиопротекторы. Для профилактики остеопороза, который может развиться на фоне приема стероидов, пациенты принимают витамин D с кальцием и регулярно проверяют плотность костной ткани. Появляются новые ГКС, такие как Ваморолон, сохраняющие свои противовоспалительные свойства, но со сниженным риском тяжелых побочных эффектов, таких как замедление роста и разрушение костной ткани. Сравнительно недавно появился новый нестероидный препарат Гивиностат, который целенаправленно тормозит замещение мышц жировой и соединительной тканью.

Параллельно за последние 10 лет совершила прорыв патогенетическая и генная терапия. Из-за огромного количества различных мутаций создать универсальную таблетку от МДД невозможно, поэтому современные препараты разрабатывают под конкретный генетический дефект. Одни лекарства (например, Аталурен) подходят при нонсенс-мутациях и помогают клетке «проскочить» ошибку в ДНК, чтобы достроить белок. Другие (Этеплирсен, Голодирсен, Вилтоларсен, Касимерсен) используют технологию «пропуска экзонов»: они маскируют поврежденные участки гена, заставляя организм вырабатывать укороченную, но рабочую форму дистрофина, переводя тем самым болезнь в более мягкую форму. Наконец, генная терапия (Деландистроген моксепарвовек) позволяет с помощью безопасного вирусного носителя доставить в мышцы искусственный ген микродистрофина — в России этот препарат доступен через фонд «Круг добра».

Главное, что МДД больше не диагноз, при котором практически невозможно помочь: вовремя начатое лечение позволяет сохранить мышечную ткань и существенно продлить активность ребенка. Благодаря появившимся возможностям терапии и возможности ранней помощи, с 2027 года миодистрофия Дюшенна войдет в России в программу расширенного неонатального скрининга. Это позволит выявлять и начинать лечить заболевание еще до появления первых симптомов.

Реабилитация и технические средства (ТСР)

Реабилитация при мышечной дистрофии Дюшенна — это непрерывный пожизненный процесс. С физическими нагрузками здесь нужно обращаться с крайней осторожностью. В отличие от здоровых людей, у пациентов с МДД чрезмерная и особенно эксцентрическая нагрузка — когда мышца работает на растяжение, например, при спуске с лестницы — ускоряет разрушение и без того уязвимых мышечных волокон. Поэтому ребенку показана только щадящая активность. Обязательной частью становятся ежедневные пассивные растяжки, предотвращающие развитие контрактур (тугоподвижности суставов). Для сохранения суставов в правильном положении и замедления укорочения сухожилий используют ортезирование, например, туторы на голеностопный и коленный сустав.

По мере развития заболевания важную роль начинают играть правильно подобранные технические средства реабилитации. Вертикализаторы позволяют ребенку безопасно находиться в стоячем положении, что крайне важно для формирования осанки, защиты костей от остеопороза и правильной работы внутренних органов, а кресла-коляски с электроприводом возвращают ему мобильность и бытовую самостоятельность. При снижении жизненной емкости легких подключается респираторная поддержка: использование откашливателя и аппарата НИВЛ, который снижает нагрузку на дыхательную мускулатуру.

Поскольку у многих детей с МДД болезнь сопровождается задержкой речевого развития и психоэмоциональными особенностями, отдельным и обязательным направлением реабилитационной помощи становятся регулярные занятия с логопедом и психологом.